Otra de NACOS DESDE AMF.

Edoxabán ¿no inferior, igual, o superior a warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares o embolismo sistémico en pacientes diagnosticados de fibrilación auricular?

Manuel Á. García Chicano

Residente de Medicina Familiar y Comunitaria 

CS Vistalegre-La Flota. Murcia

Inmaculada C. Sánchez López

Residente de Medicina de Familia y Comunitaria 

CS Vistalegre-La Flota. Murcia

Miembros del grupo de trabajo de Medicina Basada en la Evidencia de la SMUMFYC

(Artículo comentado en la sesión del Club de Lectura del Grupo el 19/10/2016.) 

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Los autores agradecen a los asistentes a la sesión del Club de Lectura sus aportaciones, que han sido en parte incorporadas a este artículo, y especialmente a Catalina García Jiménez que participó en la crítica y presentación del artículo.

 

Artículo analizado

Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-104. Enlace texto completo y protocolo y apéndices

 

Objetivos del artículo

Comparar la eficacia de warfarina y edoxabán en pacientes diagnosticados de fibrilación auricular (FA), para la prevención de ictus isquémicos o hemorrágicos y embolias sistémicas.

 

Contexto

La FA es el tipo más común de arritmia en adultos y aumenta con la edad. La prevalencia es del 1 % en la población < 60 años y aumenta a más del 8 % en los > 80 años.

 

Los sujetos con FA tienen mayor riesgo de presentar enfermedad tromboembólica, por lo que usualmente reciben tratamiento anticoagulante de forma crónica.

 

En EE. UU., los sujetos con FA tienen un riesgo 5 veces mayor de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico en comparación con personas de la misma edad en ritmo sinusal.

 

Los fármacos antagonistas de la vitamina K (aVK), warfarina entre ellos, comúnmente se utilizan como medicamentos anticoagulantes para reducir el riesgo de ACV y tromboembolismo sistémico. Estos anticoagulantes orales están disponibles en el mercado desde hace más de 50 años. Estudios controlados aleatorios han demostrado que la warfarina reduce el riesgo de ACV isquémico en sujetos con una FA en un 65 %.

 

Sin embargo, el uso de warfarina tiene varias limitaciones, como el retraso en el inicio de la acción antitrombótica, un índice terapéutico estrecho que requiere monitorización continua con cociente internacional normalizado (INR), y la interacción con numerosos medicamentos.

 

Por ello, en los últimos 10 años, han aparecido nuevos fármacos que no requieren tanto control, son los llamados nuevos anticoagulantes orales (NACO), entre los que hay diferentes principios activos, como edoxabán, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán.

 

En la actualidad, no existen muchos ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los NACO frente a los ya conocidos aVK.

 

No todos los pacientes anticoagulados con aVK serán susceptibles de utilizar NACO¹. Inicialmente, los pacientes que más podrían beneficiarse son aquellos con problemas para la administración y seguimiento de los aVK o con mayor riesgo de hemorragia intracraneal.

 

Ante la reciente comercialización de edoxabán en España y la polémica sobre las conclusiones de los ensayos clínicos de los NACO², pareció oportuno abordar la crítica del ensayo clínico pivotal de este fármaco, publicado en 2013, y profundizar en la metodología y el diseño de los ensayos de no inferioridad.

 

Resumen del artículo

Tipo de estudio: ensayo clínico aleatorizado (ECA), controlado con 3 grupos de tratamiento aleatorizados (warfarina; edoxabán en dosis baja [DB]y edoxabán en dosis alta [DA]), estratificado según el riesgo trombótico medido por la escala CHADS2, en fase III, doble ciego, con doble enmascaramiento y diseño en paralelo, multicéntrico, de no inferioridad y con razón de asignación aleatoria 1:1:1.

 

Población estudiada:

• Estudio multicéntrico, realizado en 46 países y en 1393 centros, con una media de 15 pacientes por centro.
• Criterios de inclusión: pacientes de 21 años o más, con historia de FA documentada por medio de un electrocardiograma (ECG) realizado en los 12 meses previos a la aleatorización, con una puntuación de evaluación de riesgo de CHADS2 mayor o igual a 2 y con terapia anticoagulante planeada para la duración del ensayo clínico, no siendo necesario que fueran tratamientos naive, puesto que podían incluirse pacientes que ya estuvieran en tratamiento anticoagulante con aVK o NACO.
• Criterios de exclusión: pacientes con FA debida a un trastorno reversible; aclaramiento de creatinina estimado < 30 mL/min; alto riesgo de sangrado; doble antiagregación; estenosis mitral de moderada a severa; otras indicaciones para terapia ACO; síndromes coronarios agudos; revascularización coronaria o ACV en los 30 días previos a la aleatorización o incapacidad para adherirse a los procedimientos del estudio.

 

Diseño del estudio:

La variable resultado principal es una variable combinada (aspecto ya comentado en el anterior artículo de esta sección), descrita por la aparición de un ACV (isquémico o hemorrágico) o un embolismo sistémico.

También se estableció una variable de resultado principal de seguridad, no de eficacia, considerando la presencia de sangrado mayor durante el tratamiento.

Las variables de resultado no principales fueron tres, también combinadas:

• Aparición de un ACV, embolismo sistémico o muerte por causas cardiovasculares.
• Infarto agudo de miocardio, ACV, embolismo sistémico o muerte por causas cardiovasculares (incluyendo sangrado).
• ACV, embolismo sistémico o muerte por cualquier causa.

El diseño del estudio y el cálculo muestral para el objetivo principal está basado en un diseño de No inferioridad. No queda reflejado en el protocolo el método de obtención del tamaño muestral. El margen de no inferioridad se fijó en un hazard ratio (HR) de 1,38; estableciéndose a partir de un estudio para conseguir al menos el 50 % de efecto que conseguía la warfarina en reducir el número de ACV en relación con placebo.

 

Se obtuvieron 21.105 pacientes aleatorizados, de los que solo recibieron tratamiento de intervención 21.026 (7.012 warfarina; 7.012 edoxabán DA y 7.002 edoxabán DB). Los pacientes que abandonaron el tratamiento de forma prematura tras la aleatorización fueron en total 7.141 (2.417 en tratamiento con warfarina, 2.415 con edoxabán DA, 2.309 con edoxabán DB). La intervención sobre los tres grupos de tratamiento estuvo protocolizada, realizándose revisiones periódicas y medidas del INR con aparatos estandarizados a los tres grupos de tratamiento, para preservar el doble enmascaramiento.

 

Resultados: Se resumen a continuación los resultados más importantes; los del artículo original se pueden consultar en los enlaces correspondientes: Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes, Tabla 2. Resultados en eficacia y Tabla 3. Seguridad.

 

Para el objetivo principal (variable combinada de ACV o embolismo sistémico):

• Edoxabán DA: 1,50 % eventos por año en el grupo de warfarina frente a 1,18 % en el de edoxabán con un HR de 0,79 (IC al 97,5 % de 0,63 a 0,99 y p< 0,001 para no inferioridad y p= 0,02 para superioridad).
• Edoxabán DB: 1,61 % con edoxabán con un HR de 1,07 (IC al 97,5 % de 0,87 a 1,31 y p= 0,005 para no inferioridad y p= 0,44 para superioridad).
• Para ictus isquémico, si se considera de forma individual, para edoxabán DA sería no inferior respecto a warfarina (HR de 1 con un IC de 0,83 a 1,19; pero para edoxabán DB sería claramente inferior al ser el HR de 1,41 (con un IC de 1,19 a 1,67).
• Para el conjunto de la duración del ensayo (duración de seguimiento y tratamiento) no hay superioridad comparada con warfarina para ninguna de las dosis.

 

Para los objetivos secundarios: los resultados fueron estadísticamente significativos a favor de edoxabán DA comparado con warfarina, pero no fueron estadísticamente significativas las diferencias en el grupo de DB.

 

Muertes por todas las causas: diferencias no estadísticamente significativas en edoxabán DA y significativas para DB (con una menor mortalidad; HR 0,87, IC 95 %, 0,79-0,96).

 

Hemorragia grave durante el tratamiento (objetivo principal de seguridad):

• 3,43 % por año en el grupo de warfarina frente al 2,75 % en edoxabán DA (HR de 0,80 con un IC del 95 %, 0,71 a 0,91 y p< 0,001) y del 1,61 % para edoxabán DB (HR de 0,47 con un IC del 95 %, 0,41 a 0,55, y p< 0,001).
• Mayor frecuencia de hemorragias gastrointestinales en edoxabán DA comparado con warfarina (HR de 1,23 con un IC del 95 %, 1,02 a 1,50) pero menos hemorragias intracraneales (HR de 0,47 con un IC del 95 %, 0,34 a 0,63).

Análisis crítico

Tras revisar la aleatorización, el cegamiento y el seguimiento, el ensayo se puede considerar de una calidad de evidencia media y así queda reflejado en la ficha de la plataforma lectura crítica.com elaborada.

• Supone un reto leer y comprender la metodología y el análisis estadístico utilizados en este ensayo, por la numerosa información contenida en el anexo y los apéndices. Por ello, puede resultar de utilidad la información de otras revisiones críticas, como las de la revista belga de Medicina Basada en la Evidencia de Minerva³, un documento de NICE⁴, un journal club⁵ o una revista secundaria⁶.
• Son claros los conflictos de intereses: el estudio está patrocinado por la empresa Daiichi Sankyo, fabricante de edoxabán, y entre los autores, nueve declararon conflictos de interés con varias empresas relacionadas, cuatro eran empleados de Daiichi Sankyo y tres afirmaron que su institución recibió ayudas financieras de esta firma.
• Aunque se trata de un ensayo de no inferioridad, hay confusión durante toda la lectura; al realizar cálculos de equivalencia y superioridad, que se abordan en el apartado específico.
• Los criterios de inclusión y exclusión utilizados implicarían el no contar con una parte real de pacientes susceptibles en la práctica clínica real de emplear anticoagulación oral.
• La variable principal es una variable combinada (véase el número anterior de AMF) con las dificultades de interpretación adherentes, y así, para el grupo de edoxabán DB se muestra inferior a warfarina para el ictus isquémico. Además, en la variable combinada el ictus hemorrágico es a la vez un efecto secundario y podrá verse influenciado por el cumplimiento y la dosis empleada de edoxabán.
• Al ser un estudio multicéntrico, realizado en tantos países y centros, es muy difícil controlar el protocolo de estudio y el cumplimiento en todos los participantes. Según el protocolo, los mejores resultados se producenen el grupo de países del Este, lo cual podría modificar las conclusiones generales obtenidas. La realización de una fase abierta (open label) posterior a este ensayo respondería a un esfuerzo más de marketing y comercialización, y no a conseguir una excelencia en la metodología del estudio.
• Casi el 60 % de los pacientes estaban en tratamiento con warfarina antes de ser incluidos en este estudio, y en este subgrupo no hay absolutamente ningún beneficio en el resultado principal de eficacia para edoxabán DA frente a warfarina; lo que es muy importante tener en cuenta en la toma de decisiones clínicas habituales.
• Utiliza, para el análisis de no inferioridad, la intención de tratar modificado (incorporando solo al análisis los pacientes que tomaron la primera dosis del tratamiento), lo que no respeta la aleatorización del ensayo y beneficia los resultados de la intervención con edoxabán.
• Diferencia entre tiempo de duración del ensayo (tratamiento) y tiempo global de seguimiento para el análisis de algunos de los resultados, que podría favorecer a edoxabán.

Como datos de gran relevancia que no se deducen de la lectura del artículo, o sino de otras fuentes:

• Las dosis elegidas en el ensayo de edoxabán podrían ser bajas respecto a estudios previos y con ello serían menores los efectos secundarios como el sangrado².
• En pacientes con una función renal normal (aclaramiento «normal» de creatinina > 95 mL/min) los resultados serían inferiores en el grupo de edoxabán de acuerdo con el informe de la Food and Drug Administration (FDA) sobre este ensayo, lo que cuestionaría su indicación en estos pacientes⁷.

 

No es oro… cuidado con los estudios de no inferioridad

Cada vez son más frecuentes los ensayos clínicos de no inferioridad, con unos 200 publicados cada año. El objetivo de un ensayo de no inferioridad es simplemente demostrar que un nuevo tratamiento no es sustancialmente menos eficaz que la terapia estándar. La hipótesis clínica en estos ensayos sería que el nuevo tratamiento no es peor que el estándar por un margen preespecificado.

 

Estos ensayos son útiles cuando se piensa que una nueva terapia es más segura, más fácil de administrar o menos costosa que el tratamiento existente, pero no necesariamente más eficaz. Los ensayos de no inferioridad tienen características de diseño y metodología únicas y requieren un análisis diferente del de los ensayos de superioridad tradicionales.

 

Para mejorar la calidad de estos ensayos se han desarrollado herramientas específicas para su publicación y análisis⁸, y es fundamental adecuar la crítica a los listados de calidad desarrollados.

• En esta situación cabe preguntarse si está justificado y es ético realizar un estudio de no inferioridad en vez de un ensayo clásico de superioridad^9,10. En el caso de edoxabán, podría estar justificado por la ventaja de no necesitar controles analíticos de control (INR), pero sí es necesario saber la función renal y monitorizarla frecuentemente; y en caso de sangrado no hay antídoto, ni es eficaz realizar hemodiálisis.
• En los estudios de no inferioridad el margen de no inferioridad debe basarse en el juicio arbitrario que han fijado los investigadores y valorar si es adecuado. Ha de ser aceptable estadística y clínicamente. El margen de no inferioridad establecido en este ensayo les parece muy generoso a otros autores³. Aceptar este margen supondría que en un año se podrán producir, sin que existiera inferioridad, unos 63 ictus en el grupo de warfarina y 87 en el grupo de edoxabán. Es decir, supondría aceptar un 38 % más de ictus con edoxabán, con un número de pacientes en tratamiento (NNT) en relación con warfarina para reducir un ictus en 1 año de 292.

No ofrecen ningún análisis según protocolo (sino un análisis según intención de tratar modificado), que sería esencial en los estudios de no inferioridad.

 

En estos estudios hay que asegurar un cumplimiento adecuado y que el tratamiento se ha realizado correctamente, ya que, si los pacientes del grupo de intervención pasan al grupo de tratamiento estándar o los del grupo de tratamiento estándar tienen mala adherencia, el análisis por intención de tratar puede incrementar el riesgo de dar un resultado a favor de la no inferioridad (warfarina en este caso). El grado de control de warfarina es muy mejorable, ya que se producen más interrupciones de tratamiento en este grupo, lo que potencialmente estaría sobrestimando el efecto de edoxabán.

 

Debido a que un ensayo de no inferioridad de calidad deficiente puede demostrar que no es inferior, considerar críticamente estos estudios es crucial. De acuerdo con la plantilla para la redacción de estos estudios⁸, hay otros aspectos formales que tampoco se cumplirían como que no esté explícito en el título ni en el resumen que es un estudio de no inferioridad. Podría parecer un tema menor; pero la impresión es que en la redacción del estudio y sobre todo en la discusión y la conclusión se juega a la ambigüedad, a demostrar equivalencia y superioridad sin dejar suficientemente claro que el cálculo muestral y las variables de resultados principales están configuradas para un diseño de no inferioridad.

 

Conclusiones y puntos clave

• Es un estudio complejo de leer, mezcla no inferioridad, equivalencia y superioridad; análisis según intención de tratar modificado o no; tiempo de tratamiento o de seguimiento del ensayo; datos de metodología localizables en un protocolo muy extenso y datos de subgrupos fundamentales solo en el apéndice. El lector podría confundirse y llegar a conclusiones erróneas sobre la superioridad de edoxabán sobre warfarina.
• Con los criterios de exclusión utilizados quedarían descartados numerosos pacientes, sin tener en cuenta indicaciones clínicas de la práctica asistencial diaria.
• Utiliza una variable combinada, en la que una parte de ella es un efecto secundario (ictus hemorrágico). Si bien edoxabán DB sería «no inferior» para el conjunto de la variable, para el ictus isquémico sería claramente inferior que warfarina.
• El diseño del estudio con 1393 centros de 46 países y una fase abierta (open label) posterior, más parece destinado a la comercialización y marketing del producto que a asegurar unos protocolos uniformes, dentro de una investigación de calidad.
• El margen de no inferioridad seleccionado resulta excesivamente generoso, el ensayo no ofrece el análisis según protocolo y las interrupciones en el grupo de warfarina fueron mayores; favoreciendo todo ello al grupo de edoxabán.
• Edoxabán DA muestra no inferioridad para la variable principal combinada; y en pacientes con función renal normal se ha mostrado que edoxabán es inferior a warfarina lo que sería fundamental en las indicaciones clínicas del producto.

 

Bibliografía

1. Alonso Roca R. Los nuevos anticoagulantes orales. FMC - Formación Médica Continuada en Atención Primaria. 2016;23:541–549.
2. Erviti J. Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. BIT. 2016;24:1–9.
3. FA: plus-value de l'édoxaban versus warfarine ? In: Minerva Website [Internet]. [citado el 20 de noviembre de 2016]. Disponible en: http://www.minerva-ebm.be/FR/Article/2012
4. Edoxaban for preventing stroke and systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation | 4-Consideration-of-the-evidence | Guidance and guidelines | NICE [Internet]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ta355/chapter/4-Consideration-of-the-evidence
5. Peripheral Brain L. ENGAGE AF-TIMI 48 - Wiki Journal Club [Internet]. [citado el 20 de noviembre de 2016]. Disponible en: https://www.wikijournalclub.org/wiki/ENGAGE_AF-TIMI_48
6. Johnson SA, Rondina MT. Edoxaban was noninferior to warfarin for preventing stroke or systemic embolism in atrial fibrillation.Ann Intern Med. 2014;160: JC7.
7. Evaluation CFD, Research. Drug Approvals and Databases - Drug Trials Snapshot Savaysa (edoxabán) For Prevention of Stroke in Atrial Fibrillation. Center for Drug Evaluation and Research; Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ucm428735.htm
8. Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SW, Altman DG, CONSORT Group f. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: Extension of the consort 2010 statement. JAMA. 2012;308:2594–604.
9. Mulla SM, Scott IA, Jackevicius CA, You JJ, Guyatt G. Chapter 8: How to Use a Noninferiority Trial. In: Guyatt G, Rennie D, Meade M, Cook D, American Medical Association, editors. Users' guides to the medical literature. A manual for evidence-based clinical practice. Third edition. New York: McGraw-Hill Education Medical; 2015.
10. Mounsey A, Viera AJ, Dominik R. 7 questions to ask when evaluating a noninferiority trial. J Fam Prac. 2014 Mar;63(3):E4-8.

 

 

Lecturas recomendadas

Ciapponi A. Ensayos aleatorizados de no inferioridad y de equivalencia. Evid Act Pract Ambul. Jul-Sep 2013;16(3):92-94.

En este artículo se explican los conceptos básicos de los ensayos aleatorizados de no inferioridad y de equivalencia, y presenta una ampliación y una puesta al día de la declaración CONSORT 2010 para la publicación de ensayos clínicos.

 

Erviti J. Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. BIT. 24:1–9. (Texto completo: http://www.navarra.es/home_es/Temas/Portal de la Salud/Profesionales/Documentacion y publicaciones/Publicaciones tematicas/Medicamento/BIT/Vol 24/BIT 24 N 1.htm)

Tras una búsqueda bibliográfica, el artículo muestra las irregularidades recientemente conocidas sobre los ensayos clínicos que dieron pie a la autorización de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular. Es algo más allá de la lectura crítica estricta del ensayo comentado; pero sitúa en el mundo real y permite, con la reacción de las sociedades científicas a este artículo, comprobar de primera mano cómo funcionan los conflictos de intereses.

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